Nature：科学家揭示卵巢癌让机体免疫细胞丧失功能背后的新型分子机制

能发起抵御病原体和肿瘤的有效免疫依赖于细胞外脂肪酸对T细胞的成功代谢重编程，脂肪酸结合蛋白5（FABP5，Fatty-acid-binding protein 5）在这一过程中扮演着关键角色，其能通过协调脂质的有效运输为线粒体呼吸提供燃料，从而维持保护性CD8⁺ T细胞对生物能量的需求，然而，目前研究人员并不清楚控制这一免疫代谢轴背后的分子机制。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Transgelin 2 guards T cell lipid metabolism and antitumour function”的研究报告中，来自美国威尔康乃尔医学院等机构的科学家们通过研究发现了卵巢肿瘤用来削弱免疫细胞功能并阻碍其攻击背后的分子机制，研究人员发现，卵巢肿瘤能阻断T细胞所依赖的能量供应，本文研究提出了一种非常有希望的卵巢癌新型免疫疗法。

卵巢癌非常具有侵袭性且难以治疗，对其进行治疗的一个重要障碍就是肿瘤微环境，即能保护癌细胞免受免疫系统攻击的细胞、分子和血管组成的复杂生态系统，在这种恶劣的环境中，T细胞会失去摄入脂质分子的能力，而脂质分子是机体发动有效供给所必需的能量。研究者Juan Cubillos-Ruiz博士说道，T细胞依赖脂质作为燃料，在线粒体中其能燃烧脂质来帮助抵御病原体和肿瘤，然而，控制这种关键能量供应背后的分子机制，目前研究人员并不是非常清楚。

脂质在卵巢肿瘤中非常丰富，但T细胞似乎不能在其所处的环境中利用脂质，文章中，研究人员重点关注了FABP5，其能促进对脂质的摄入，但其在T细胞中的精确位置，研究人员并不清楚；文章中，研究人员发现，在来自患者机体的肿瘤样本和卵巢癌小鼠模型中，FABP5会被困在T细胞的细胞质中，而不是移动到细胞表面，在那里其通常能帮助从周围环境中吸收脂质。这或许是一个非常高兴的时刻，由于FABP5并没有抵达细胞表面，其并不能带来进行能量产生所需的脂质，但研究人员仍然要找出其背后的原因。通过联合研究后，他们李颖一系列生化实验来识别能结合FABP5的蛋白，结果发现了一种名为转凝蛋白2（Transgelin 2）的特殊蛋白能与FABP5结合并帮其移动到细胞表面。

对T细胞中FABP5的表达进行分析

进一步的实验结果表明，卵巢肿瘤能抑制浸润性T细胞中转凝蛋白2的产生，随后研究人员深入研究后发现，在肿瘤中能被压力状况所激活的转录因子XBP1能抑制编码转凝蛋白2的基因，如果没有转凝蛋白2，FABP5就会被困在T细胞的细胞质中，从而阻止脂质的摄入并让T细胞无法攻击肿瘤。基于这一基本机制，研究人员探索了称之为嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法的免疫疗法，这种方法是通过收集患者机体的T细胞，对其进行工程化改造来攻击肿瘤细胞，随后将设计好的细胞重新输注回患者体内发挥作用。

研究者Cubillos-Ruiz说道，CAR-T细胞能有效治疗包括白血病和淋巴瘤在内的多种血液癌症，但对诸如卵巢癌和胰腺癌等实体瘤并没有很好的治疗效果；当他们在临床试验中评估CAR-T细胞疗法治疗转移性卵巢癌小鼠模型的疗效时，他们发现了相同的问题，即转凝蛋白2会被抑制且脂质摄入会受到损伤，就好像在肿瘤微环境中的正常T细胞一样，工程化的CAR-T细胞会在细胞质中出现FABP5的缠结，因此，CAR-T细胞无法获得脂质来有效攻击肿瘤，这或许就凸显了利用免疫疗法治疗诸如卵巢癌等实体瘤所面临的一个关键障碍。

为了解决这个问题，研究人员插入了一种修饰过的转凝蛋白2基因，该基因无法被压力转录因子所阻断，因此关键蛋白的表达就会得以保留，这或许就能促使转凝蛋白2成为CAR-T细胞表面上FABP5的伴侣，并在那里摄入脂质。的确，升级后的T细胞要比原始的CAR-T细胞更加有效地攻击卵巢肿瘤，研究者表示，这项研究中，他们揭示了卵巢癌中免疫抑制的一种关键机制，并提出了一种新途径来改善过继T细胞免疫疗法在治疗侵袭性实体肿瘤中的疗效。

综上，本文研究识别出了细胞骨架转凝蛋白2在T细胞脂质代谢中的关键作用，并强调了通过保留转凝蛋白2-FABP5轴来增强细胞免疫疗法治疗实体瘤的潜力。（生物谷Bioon.com）

参考文献:

Hwang, SM., Awasthi, D., Jeong, J. et al. Transgelin 2 guards T cell lipid metabolism and antitumour function. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-08071-y